《狐门秘事》讲述了在军阀割据时期的鹤灵城，商行少爷肖蓦然（周阶饰）不幸被卷入一起凶杀案，在寻求真相途中结识了实为狐族后裔的护城官白祈（陈奕木饰），查案期间无意中发现了阴阳师晋川（罗翔饰）的阴谋，两人与其殊死搏斗，誓死保卫全城子民的故事。

民国年间，草药世家大公子白乾枫（钱泳辰 饰）几年前外出遇难，家中留下尚未拜堂的采薇（娄艺潇 饰）。采薇温柔贤惠，不谙豪门是非，被大少奶奶马馥芳（宣萱 饰）陷害，被迫转嫁二少爷乾笙（韩栋 饰）。乾笙羸弱平和，对采薇关爱有加，这引起马馥芳和妾室秋琳（仝晓燕 饰）百般刁难。马馥芳嫁到白家多年，从未生下一男

拜月教荼毒众生、为祸江湖，武林三大高手白帝、雪谷、血魔携手听雪楼楼主萧逝水对战拜月。拜月教主华莲与大祭司联手，用圣物护花铃，侵入血魔心神，令其杀妻自刎。血魔女儿舒靖容被白帝收入门下，与师兄青岚青羽、雪谷爱徒萧逝水之子萧忆情一起长大。师兄青岚和师父白帝的相继离世，令舒靖容发现自己是不详之身的预言，自责

督察江子山（陈锦鸿 饰）头脑冷静，思想慎密，做事客观，虽与独断独行的沙展徐飞（古天乐 饰）合作，但仍能以柔制刚，充份利用对方敏锐的直觉和丰富的经验，屡破奇案。在江子山的帮助下，徐飞也立下不少大功，事业亦见起色，性格迥异的二人成为了好搭档和好朋友。

孙善琪（黄暄婷饰）在闰年2月29日晚遭杀害，截肢大腿被套上日本浮世绘丝袜弃河寻获。母亲若云（宣萱饰）后来从警方得知乖乖女居然是色情网站的网主，客户可付钱让她脱衣。完美家庭顿时破裂，若云与丈夫孙艾伦（李铭顺饰）离婚。若云坚信女儿是被连环杀手所杀的。为了引对方再出手，若云模仿对方干案手法谋害另壹名少女。

陈大文（梁朝伟 饰）有一名拍拖十年之久的女友（刘锦玲 饰），两人将近结婚。他与好友程仁（梁家辉 饰）、毛周朱（郑丹瑞 饰）住在一起。每个晚上程仁都会带不同女生回家，毛周朱则胆小如鼠，不敢与女性交往。